La belle bulle de NICOX

Comme on peut le voir sur le graphique suivant, il s' est formée une superbe BULLE sur NICOX, qui a donc éclatée. On va donc gentiment redescendre à la base, c' est à dire dans la zone des 18 euros. Rendez vous bientôt.

Comments

[ZGOUEG]

C'est sur c'est plus long à lire que des chandeliers mais ça donne l'avis du CIC et sa justification de l'objectif de 26 €.
Ca peut intéresser les personnes positionnées

Les premiers leviers de la revalorisation de NicOx sont : 1) les deux accords majeurs signés en mars avec Pfizer Inc. et Merck & Co ; 2) les résultats positifs de la première des 3 phases III de naproxcinod (ex-HCT3012) ; et 3) l’aval de la FDA concernant le plan de développement clinique de naproxcinod. Ils se sont succédé rapidement et ont permis une performance de +508% (de mars à novembre 2006). Dans le cadre de cette dynamique favorable et compte tenu d’un très riche news flow produits et partenariats attendu au cours de la première moitié de l’exercice 2007, nous réévaluons l’ensemble de la valeur du pipeline de NicOx – récemment enrichi d’un nouveau développement (hypocholestérolémiant NCX6560) – à hauteur de 26 € (vs 18 € récemment). Bien qu’importante, cette réévaluation devrait être encore renforcée eu égard aux marché ciblés (100 MM€) par les 9 développements du groupe, développements qui adressent 20% du marché pharmaceutique mondial et ses principaux segments. Même si un partenariat naproxcinod avec une « major » pharmaceutique apparaît comme l’événement majeur pour la poursuite du parcours boursier, l’intense news flow attendu en 2007 (qui concerne quasiment tous les produits en développement) devrait crédibiliser l’importance des NO-médicaments et minorer le risque perçu – NicOx étant toujours considéré, à tort selon nous, comme une société mono-produit. Recommandation Achat réitérée.Naproxcinod, potentiel thérapeutique se confirmeLes grandes lignes des premiers résultats de la première phase III (n° 301) ont été rendues publiques fin octobre et sont très positives.Un solide plan de développement clinique Le plan de développement clinique répond aux normes réglementaires en vigueur, qui imposent de faire plusieurs études cliniques de phase III similaires. Au-delà de la première phase III, le plan de développement clinique de naproxcinod inclut donc 2 autres études de phase III (étude 302 et 303) ainsi que des études de tolérance au long cours (12 mois).Ce plan de développement clinique a été avalisé par l’EMEA (17 octobre 2006) puis par la FDA (10 novembre 2006), levant ainsi la dernière incertitude quant au timing de développement de naproxcinod. Un tel plan de développement conduit à une commercialisation à partir du S1-2010e en fonction des délais classiques de revue de dossier par la FDA (9 mois) et l’EMEA (12 mois).Un double objectif crucial…L’objectif des phases III est de démontrer en même temps l’efficacité du produit comme antidouleur et (surtout) l’absence d’impact négatif sur la tension artérielle.Ceci pour adresser la problématique, de plus en plus reconnue, des effets secondaires (hypertension et risque cardiovasculaire accru) de tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l’efficacité antidouleur est unanimement reconnue.Au final, le critère de tension artérielle (deuxième critère secondaire de la première phase III n°301 et critère principal de l’étude 104 (étude MAPA) est le plus important de tous les critères parce qu’il détermine la valeur réelle du projet naproxcinod.Objectifs : reproduire les résultats positifs de phase IIL’objectif des 3 études de phase III (301 à 303) est de confirmer, d’adapter et de formaliser les résultats de phase II (publiés mi-décembre 2005) qui montraient :• que naproxcinod (ex HCT3012/NO-naproxène) aux 2 doses testées était plus efficace que le placebo (p 10 ans) et correspond à un niveau moyen de 300 millions de prescriptions au monde. La répartition est très inégale entre les pays développés, qui correspondent à 80% des prescriptions, et le reste du monde.Un marché actuel de 7 MM$ par anSi la consommation (prescriptions ou jours de traitement) est stable, l’évolution du CA de la franchise AINS est beaucoup plus erratique sur la période, notamment du fait de l’entrée puis de la sortie des Cox-2 du marché.La taille actuelle du marché des AINS est d’environ 7 MM$. Elle résulte de la décrue d’un marché global de 12 MM$ où les Cox-2 (Vioxx, Celebrex, Bextra…) ont représenté jusqu’à 6 MM$.Schématiquement, ce marché actuel de 7 MM$ peut être segmenté entre les Cox-2 (Celebrex & Bextra) qui représentent 1,6 MM$ (24% du marché total), mais moins de 9% des prescriptions, et le marché des AINS, qui représente environ 92% des prescriptions et 76% du marché en valeur – en fonction d’un prix journalier moyen 3,1x inférieur (environ0,8 $) à celui du Celebrex (environ 2,6 à 2,7 $ par jour).Un marché cible de 7 MM$ à 18 MM$, voire 24 MM$En considérant un volume inchangé de 300 millions de prescriptions annuelles, une durée moyenne de traitement inchangée de 23 jours, au tarif journalier de 1 $ – qui correspond à un premium de prix (20%) limité par rapport au prix moyen des AINS standards – la totalitédu marché cible pour naproxcinod serait d’environ 7 MM$.En considérant un prix voisin de celui du Celebrex (actuellement 2,6 $ environ), et qui prenne en compte les avantages produit (bonne tolérance générale cardiovasculaire et potentiellement gastrique), on aboutit à un marché cible de prés de 18 MM$.En considérant l’accroissement (+100 millions à échéance 2050) attendu du nombre de prescriptions dans les pays développés, qui est fonction du vieillissement de la population, le marché cible total atteindrait les 24 MM$.Hors cette élévation à long terme (2050) de la population des plus de 65 ans, l’élévation de la durée de traitement moyenne de 3 à 4 semaines chez les patients âgés (47-49% de la consommation totale) conduirait à une augmentation de la taille du marché de 9% supplémentaires.Un marché que NicOx ne peut adresser sans un partenaireLa première évidence est, qu’à moins de disposer au moment du lancement de naproxcinod d’un budget global de 250-300 M$ (publicité, force de vente, marketing, congrès…) et faute d’avoir au préalable recruté les compétences marketing/commerciales nécessaires, NicOxne peut se passer d’un partenaire pour lancer le produit.La seconde évidence est que NicOx n’aura pas besoin de précipiter un accord de licence, car sa trésorerie disponible lui permet de continuer à développer naproxcinod sans aide extérieure.Un lent processus de partenariatLe processus de discussion, préalablement au partenariat, ne peut être que lent du fait : 1) de la taille du marché potentiellement adressable par naproxcinod ; 2) du stade avancé (programme de phase III approuvé par les agences et résultat de la première étude positif) de maturation du projet, qui militent pour un niveau de royalties et de milestones élevé ;3) des prétentions connexes de NicOx.Outre le fait d’obtenir des royalties à un niveau élevé (10% ou plus) et un niveau de milestones conséquent (voisin des niveaux de ceux des accords Pfizer ou Merck & Co)NicOx entend obtenir : 1) des territoires de ventes réservés (France et Italie a minima) ; 2) des territoires de co-marketing pour naproxcinod ; et 3) des produits obtenus du partenaire, à commercialiser sur les territoires réservés à NicOx.Enfin, le dernier point important qui devra être intégré dans l’accord de partenariat concerne le plan de développement clinique (phase IV) du produit post commercialisation : études pédiatriques, extensions d’indications à des populations multirisques (arthrose et diabète ethypertension, surveillance à long terme du risque/bénéfice cardiovasculaire…).Cette complexité de l’accord recherché limite les possibilités de partenariat aux acteurs les plus importants du secteur (hors AstraZeneca, du fait du passif existant entre les 2 sociétés).Timing du partenariat et implicationsNous estimons qu’un partenariat peut avoir 2 timings principaux.Le premier serait la signature d’un accord à partir de la mi-année 2007, après 6 mois de négociations. Les implications de ce type d’accord sont : 1) une participation du licencié aux coûts de phase III ; et 2) un niveau de paiement initial et d’étape (upfront et milestones) dans une fourchette 50-200 M€.Le second cas de figure correspond à un accord de licence signé début 2009, lorsque le dossier d’enregistrement sera soumis aux agences réglementaires US et européenne.L’absence de coûts de phase III à la charge du licencié (ainsi que la probabilité accrue de commercialisation) militent pour un paiement global upfront et milestones de 250 à 500 M€.Le partenaire idéal serait…Le partenaire idéal doit avoir une connaissance du marché de masse de la douleur (Merck & Co, Pfizer, Sanofi-Aventis, Novartis, Johnson & Johnson, Abbott, Wyeth…) ou de celui des pathologies articulaires (Schering Plough/Centocor, Amgen/Wyeth, Bristol-Myers Squibb…).Ceci implique l’absence de problématique de positionnement du naproxcinod (Merck & Co, Sanofi-Aventis, Abbott, Schering Plough, Bristol-Myers Squibb …) face à un éventuel produit douleur partiellement concurrent (Celebrex Pfizer, Prexige Novartis, Johnson & Johnson Jurnista…) mais avec un portefeuille produits à visée cardio-vasculaire qu’il pourra co-commercialiser ou licencier à NicOx (Merck & Co, Sanofi-Aventis, Abbott…).Merck & Co, déjà en partenariat avec NicOx, Sanofi-Aventis ou Abbott apparaissent comme les partenaires les plus logiques.Une valorisation a minima, de 13,5 € La revalorisation de ce développement de 9 à 13,5 € a été rendue possible par l’accord de la FDA sur le plan de développement clinique de naproxcinod. Cet aval, qui exclut une étude de survie à 2 ans (théoriquement nécessaire pour tout nouvel AINS développé)conduit à anticiper une commercialisation du produit à compter du S1-2010e au lieu d’une anticipation antérieure prudente de fin 2012e ou début 2013e sur le territoire US. La date anticipée de début de commercialisation en Europe reste inchangée (début S2-2010e).La valorisation du programme naproxcinod est sensible à plusieurs hypothèses concernant le timing de l’accord, le niveau de paiement par le licencié, le potentiel commercial du produit et le taux de royalties distribué par le licencié.Valeur totale des co-développements : 10 €Hors naproxcinod et produits développés actuellement pour compte propre (NCX 4016 etNO-statine), le news flow attendu en 2007, qui sous-tend la valorisation des projets en codéveloppement,est intense.Il concerne 5 des 6 produits en co-développement (Pfizer, Merck & Co, Ferrer Grupo,Axcan et Topigen).Ce riche news flow et son impact sur la valorisation de la société sont synthétisés ci-après.La valeur à 12 mois des co-développements est développée par projet ci-après.Le seul développement que nous ne prenions pas en compte dans le cadre de la valorisation du groupe est le développement Biolipox, qui dépend d’un accord de codéveloppement entre Biolipox et un industriel tiers.Valorisation 12 mois de l’accord Pfizer : 2,8 €En ce qui concerne l’accord Pfizer, 2007 sera marqué par l’entrée en clinique (début phaseI au T1-2007e) du développement glaucome, qui sera accompagné du paiement d’un premier milestone estimé à 6 M€.Potentiellement, en fonction de la rapidité avec laquelle Pfizer entend développer ce nouveau traitement du glaucome, il est probable que NicOx reçoive un deuxième milestone au tournant de 2007-08, lié à l’entrée en phase II de ce projet.Dans ce cas, nous estimons le paiement du deuxième paiement d’étape à 12 M€. Le dernier événement de l’exercice nous semble devoir être le choix d’un deuxième composé pour une entrée en préclinique, ce qui conduirait à un paiement estimé d’1 M€.En ce cas, la valorisation du programme Pfizer passe de 1,2 à 2,6 € par titre.Le décalage du deuxième paiement d’étape à 12 M€ sur 2008 aurait un retentissement de 0,1 € sur la valorisation globale de cet accord.Structure de l’accord PfizerSource : NicOx estimations CM-CIC SecuritiesLes principales hypothèses de valorisation associées à l’accord Pfizer global sont indiquées dans le tableau ci-après.A noter que nous les estimons globalement prudentes. Ceci tant du point du vue du CA pour le produit n°1 (glaucome) – qui se compare favorablement à un CA de 1,4 MM$ (+12%) générés par Xalatan/Xalacom (glaucome) en 2005 – que du point de vue du temps de développement, eu égard à la volonté affichée de Pfizer de développer ce produit dans un délai de 2,5 ans à partir du lancement de la phase I (prévue T1-2007).Valorisation 12 mois de l’accord Merck & Co : 1,6 €Cet accord, qui a été initié en août 2003 et qui n’a été la source d’aucun revenu en 2003 et 2004, a été étendu en novembre 2005. Cette extension a conduit à un paiement estimé à 0,8 M€ (domaine thérapeutique non divulgué à l’époque). Un accord définitif a été signé en mars 2006.A cette époque, NicOx à reçu 9,2 M€ tandis que le domaine thérapeutique, l’hypertension, était divulgué.Structure de l’accord Merck & CoSource : NicOx estimations CM-CIC SecuritiesHypertension, un marché cible de 46 MM$Merck & Co commercialise de longue date des antihypertenseurs dont l’énalapril (Vasotec/Vaseretic -13%, 410 M$, 9M-2006) et le Cozaar/Hyzaar (+2%, 2 298 M$, 9M-2006). Cette franchise hypertension représente 16% des ventes de l’activité pharmaceutique du groupe.Ce marché de l’hypertension regroupe plusieurs familles de produits : les diurétiques, les épargnants potassiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA ou ACE angiotensin-converting enzyme inhibitors), les bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II (ARAII ou ARB angiotensin receptor blocker), les diurétiques thiazidiques – antagonistes calciques/bloqueurs des canaux calciques (BCC/CCB) – et des combinaisons multiples (ACE/CCB, ACE diurétiques, association de diurétiques). Le marché de l’hypertension est le deuxième marché en valeur au monde, derrière celui des hypocholestérolémiants.La taille du marché mondial est d’environ 45,9 MM$ à fin 2005, tout en sachant que celui-ci n’adresse que 26% des patients potentiels (260 millions sur 1 milliard d’individus au monde) et que de surcroît 70% de la population traitée reste mal contrôlée. L’énalapril est un antihypertenseur qui appartient à la famille des inhibiteurs de l’ACE. Lepremier représentant de cette famille de produits a été lancé en 1981 par BMS et la plupart des 10 spécialités (Zestril/Prinivil AstraZeneca, et Merck & Co, Accupril Pfizer, Delix Sanofi-Aventis, Lotensin Novartis…) lancées sur le marché sont à l’heure actuelle génériquées. La croissance de ce marché est tirée par celle des ARAII/ARB dont Cozaar est un représentant et dont Diovan (Novartis) est le leader (9M-2006 3 071 M$ +15%).Evolution de l’accord en 2007L’évolution prévisible de cet accord est une entrée en clinique pour le premier produit (NCX 899 NO-enalapril) de la collaboration (dont les données précliniques ont été présentées minovembre 2006 à l’AHA) à la charnière du S1 et du S2-2007e, ce qui impliquerait un paiement d’étape estimé de 12 M€. Les résultats de cette phase I devraient être connus avant la fin du S1-2008e.Dans ce cas, la valorisation du programme Merck & Co passe de 1 à 1,6 € par titre.Les autres développements (produits 2, 3, 4 ou 5) nous semblent devoir inclure un NOCozaar et des NO-inhibiteurs calciques.Nous n’anticipons pas d’entrée en clinique d’un second développement en 2007 mais peut être en 2008e.Valorisations cumulées 12 mois des autres accords : 5,5 €Les développements licenciés à Axcan Pharma, Biolipox, Ferrer Grupo et Topigen évolueront aussi en 2007 avec un retentissement favorable sur la valorisation de NicOx, même si ces impacts seront, du fait de la taille de ces programmes, plus limités.Axcan Pharma : 1,8 € vs 0,3 € antérieurementL’accord de licence avec Axcan a été signé en avril 2002 et concerne le co-développement de NCX 1000 (NO-acide ursodéoxycholique (UDCA)) dans l’hypertension portale. Le montant des milestones est connu (2,5 à 14,5 M€ en fonction de l’exercice de l’option USA (que nous estimons devoir intervenir en fin de développement produit) ainsi que le taux de royalties sur ventes (12%).Depuis avril 2002, Axcan, société canadienne, a confirmé l’intégralité des données préliminaires obtenues par NicOx, et déposé une demande pour procéder à des essais cliniques (IND, Investigational New Drug Application) aux Etats-Unis (décembre 2002), qui a été octroyée (janvier 2003) Elle a réalisé 2 études de phase I. Ces 2 études(administration orale de doses croissantes) ont permis de démontrer une bonne tolérance et une bonne sécurité.La phase IIa (NCX 1000 vs placebo) a démarré en mai 2006 et devrait se terminer fin 2006 (résultats courant S1-2007e). La lenteur de ce développement (4 ans entre l’IND et la fin de la phase IIa) découle principalement de la difficulté à mesurer la pression artérielle à l’intérieur du foie. Les méthodes de référence sont des méthodes invasives (biopsie, sonde/cathéter) qui font courir un risque vital au patient et sont donc réservées aux fins de recherche fondamentale.Cette difficulté de mesure de la pression intra-hépatique a impliqué d’importantes lenteurs administratives, qui résultent de longues discussions préalables avec les agences réglementaires pour choisir la technique de mesure de la pression qui soit agréée pour le futur dossier d’enregistrement.Accord Axcan PharmaValeur actuelle : 1,8 €Précédemment : 0,3 €En fin d’exercice 07e : la valeur de ce projet atteindra 2,7 € (entrée en phase IIb)L’hypertension portale est un marché actuellement très limité du fait de l’absence de modalité thérapeutiquespécifique (traitement systémique à base de béta bloquants)Sur base d’un traitement journalier de 1,5 €/jour, la mise sous traitement de 10% de la population cible(5 millions de patients) correspond à un marché cible de 2,8 MM€Cependant, une fois cette étape préliminaire passée – et malgré les risques possibles pour les patients – le recrutement est facilité par l’absence de traitement réel pour une pathologie à risque vital élevé (50%) et qui est le stade ultime pour une fraction (environ 20%) des patients atteints d’une des nombreuses pathologies du foie (hépatite B : 350 millions de porteurs chroniques ; hépatite C : 170 millions de porteurs chroniques, cirrhose alcoolique(les décès relatifs à l’alcool sont la troisième cause de mortalité en Europe) ; cirrhose biliaireprimitive…).Principales hypothèsesNCX 1000Hypertension portaleIndication élargiefibroseEn cours d’exercice 2007e, lors du démarrage attendu d’une phase IIb au T4-2007e, la valeur de ce projet serait augmentée de 1,8 à 2,7 € en fonction d’une la probabilité de succès accrue (45% vs 30% actuellement).Nous estimons que ce passage en phase IIb du NCX 1000 induirait le paiement par Axcan d’un milestone limité (0,5 M€).Biolipox : 0 € vs 0,7 € antérieurementUne phase IIa d’études cliniques a été complétée avec succès en juin 2004 sur 36 patients et une deuxième phase IIa a été finalisée positivement en février 2005.Depuis cette date, le projet, dont la totalité des coûts incombent à Biolipox, est en stand by dans l’attente d’un partenariat commercial et de développement du NCX 1510 (NOsalbutamol).En l’absence de news flow 2007, nous ne prenons pas en compte la valeur de ce projet ainsi que celle des autres développements (précliniques) ciblant différentes pathologies respiratoires.Ce développement dans la rhinite allergique du NCX 1510, s’il redémarrait, a une valeur théorique de 1,2 €.Ferrer Grupo : 0,6 € vs 0,1 € antérieurementL’accord initial d’avril 2004 concernant le développement de corticostéroïdes donneurs de NO en dermatologie a été étendu en septembre 2005 pour intégrer une possible licence du produit sur le territoire US.Aucune indication du niveau de milestone ou de royalties n’est connue.Le traitement de la rhinite allergique (voie orale) correspond au marché adressé par Zyrtec, Claritine, Cimzia… soit un marché cible de plus de 6 MM€ Un traitement symptomatique par voie nasale, efficace en 5-10 minutes a un potentiel commercial de 15-20% de parts de marché Accord Ferrer Grupo Valeur actuelle : 0,6 €Précédemment : 0,1 €Initialement centré sur le NCX 1022 (NO-hydrocortisone/études de phase I et IIa réalisées par NicOx dans la dermatite atopique/eczéma), l’accord a évolué vers un nouveau NOcorticoïde créé à partir d’un corticoïde plus moderne et plus efficace que l’hydrocortisone. Le nouveau composé, NCX 1047 ou GF-015647 selon la nomenclature Ferrer Grupo, a été choisi en mai 2006 et nous estimons qu’il devrait entrer en clinique début 2007e. La probabilité de succès utilisée (15%) intègre l’entrée en phase I du produit. La valeur instantanée du projet (avec un taux de succès de 5% pour un programme en préclinique) est de 0,2 €.Le marché de l’eczéma est un marché à fort potentiel du fait de l’augmentation de la population cible et d’options thérapeutiques très limitées. Avant modification des notices (black box aux USA) d’Elidel et de Prograf/Protopic, qui ont impacté les CA 2005 et 2006 des produits, les CA 2004 atteints par ces produits étaient respectivement de 349 M$ et de 163 M$.A noter qu’Elidel avait été lancé 2 ans auparavant (2002).Principales hypothèsesNCX 1047Topigen : 3,2 € vs 0,7 € antérieurementL’accord (octobre 2005) concerne le développement de NCX 1020 (NO-budésonide) pour le traitement des broncho-pneumopathies chroniques obstructives (BPCO) et d’autres pathologies respiratoires.Aucune indication du niveau de royalties n’est connue, au contraire des milestones qui pourront être perçus (de 26 M€ minimum à 53 M€ en fonction d’extensions territoriales hors USA).Un premier paiement (2 M€) est intervenu à la signature du contrat. Nous estimons qu’aucun milestone n’a été payé à NicOx lors du démarrage du programme de phase II de Topigen (mai 2006).Nous estimons aussi que la première des 2 phases II (chez le fumeur asthmatique) initiée en mai 2006 sera suivie dès le S1-2007e par l’étude de phase II dans la BPCO, après que soient connus les résultats de la première phase II (fin 2006e ou début 2007e).Le marché de l’eczéma :1) à fort potentiel du fait de l’accroissement de la population touchée (x4 vs 1980 pour atteindre 20% des enfants 0- 5 ans et x2 chez les adultes) et 2) mal adressé.Les médicaments efficaces (Elidel Novartis, Prograf/Protopic Astellas) sont à risque de cancer, les corticoïdes sontutilisables sur courte période du fait des risques pour la croissance, les cures thermales et les soins cutanés sont d’efficacité relative...Accord TopigenValeur actuelle : 3,2 €Précédemment : 0,7 €La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une pathologie principalement associée au tabagisme, sous-évaluée du point de vue de sa fréquence (est. 2-3% de la population générale vs 6% pour les campagnes de dépistage actuelles) et qui constitue un marché additionnel important (est. 4-6 MM€) pour les produits bronchodilatateurs ou antiinflammatoires utilisés dans l’asthme.Principales hypothèsesNCX 1020Le pipeline propre grandit encoreObligé il y à 2 ans de concentrer sa recherche sur les composés les plus avancés lors de la période de vaches maigres, pendant laquelle la trésorerie s’effritait trimestre après trimestre, NicOx, grâce à sa trésorerie renouvelée depuis le S1-2006, peut afficher ses ambitions, qui sont de taille.En l’occurrence : cibler le marché du diabète de type II (NCX 4016) et celui du cholestérol élevé (NCX 6560).News flow/valorisation 2007 par projet en propreDéveloppement Evènement Echéancier Valeur à 12 mois % obj coursNCX 4016 début 2 phase II fin 06e – début 07e 1,3 € 5%NO-statine (NCX 6560) entrée phase I T1-07e 1,2 € 5%Total - - 2,5 € 10%Nouvelle cible : le marché de 26 MM$ des hypocholestérolémiantsNicOx a sélectionné un composé, le NCX6560, pour entrer en clinique au T1-2007e. Ce nouveau développement, un NO-statine (NO-hypocholestérolémiant), cible le marché de plus de 26 MM$ (à fin 2005) des hypocholestérolémiants.Même si ce développement a statistiquement une probabilité limitée d’atteindre le marché selon les normes classiques du développement de nouvelles entités chimiques (5% lors de l’entrée en clinique), il est impossible de ne pas prendre en compte que le taux d’attrition de chaque développement de NicOx est plus faible que la moyenne.Ceci parce que les NO-produits de NicOx ne sont en fait que la résultante de 2 composés connus, en l’occurrence une statine (pravastatine, simvastatine…) et du NO, plus un intercalant thérapeutiquement inactif.Une statine à profil thérapeutique amélioré serait une avancée majeureAvec ce nouveau développement, NicOx cherche à utiliser les propriétés connues du NO sur le système vasculaire et à doper les effets thérapeutiques annexes des statines. Ceci, ajouté à l’effet principal hypocholestérolémiant, pourrait donner potentiellement une nouvelle classe thérapeutique adaptée au traitement préventif du risque cardiovasculairechez les patients dont le taux de cholestérol est élevé. Cette cible – que toutes les statines ont cherché à adresser pour étendre le marché actuel de la réduction du taux de cholestérol – est celle de la réduction de l’occurrence desévénements cardiovasculaires.Une statine de profil amélioré (diminution de l’inflammation vasculaire, diminution de l’adhésion des plaquettes…) ciblerait le marché du cholestérol et les marchés des produits à visée préventive du risque cardiovasculaire (anti-agrégants plaquettaires, antithrombotiques, anti-inflammatoires…), qui représente environ 40 MM$.NCX6560, un développement très ambitieux…En ciblant la prévention du risque cardiovasculaire, NicOx devra réaliser des études de survie à long terme (comptage du nombre d’événements cardiovasculaires du type angor, infarctus, etc.), seules à même de quantifier le bénéfice du produit du point de vue de la prévention du risque.A contrario, la « mode » des statines, qui a agité toute l’industrie pharmaceutique (1980- 2000) est terminée et les patients sont maintenant disponibles pour des essais cliniques. Ceci a pour conséquences : 1) un moindre coût par patient que par le passé ; et 2) une plus grande rapidité des essais en l’absence de concurrence intér-essais.Un tel développement restera cependant globalement cher, notamment du fait de la cohorte de patients nécessaires (environ 10 000) à une étude statistique au long cours lors de la future phase III.Un budget de 200 M€ pour l’intégralité de ce développement est un minimum. NicOx ne peut développer seul ce type de produit ; par conséquent, il s’agit d’un projet qui devra être co-développé après les étapes préliminaires de phase I et IIa et/ou IIb. En bilan, un projet long et cher que NicOx sera obligé de licencier dès que la preuve du concept thérapeutique sera obtenue. A la cherté et à la longueur de ce développement s’ajoutent, selon nous, 2 risques importants.Le premier résulte de l’effet secondaire le plus redouté de la classe des statines, celui qui impacte les muscles (myosite, myasthénie, rhabdomyolyse…). Ce risque pourrait, le cas échéant, donner un coût d’arrêt à ce projet en cours de développement s’il s’avérait que l’effet en était amplifié. En l’absence de données précliniques sur ce point, il est impossible de statuer sur sa réalité.Le deuxième est juridique. Pour être la NO-statine la plus efficace possible, il semble nécessaire d’utiliser l’une des meilleures statines du moment, c’est-à-dire la plus reconnue (Lipitor Pfizer) ou la plus récente (Crestor AstraZeneca). Dans les 2 cas, il s’agit de produits dont les brevets sont valides (théoriquement) jusqu’en 2010 au moins (Lipitor) ou 2016 (Crestor). Si l’un ou l’autre de ces produits servait de base au projet NCX 6560, celui-ci pourrait être attaquable en justice – à moins d’un accord entre NicOx et l’industriel concerné. Un cas de figure à très faible probabilité, selon nous, dans le cas où il s’agirait de Crestor.… mais à fort levier sur la valorisationMalgré l’extrême précocité du développement (préclinique actuellement), l’impact d’une entrée en clinique en 2007e est important sur la valorisation du projet du simple fait de la taille du marché cible.HypothèsesEn considérant un timing de développement plus classique que celui de la dernière statine en date (Crestor AstraZeneca phase I à III en 2 ans et 11 mois à partir d’avril 1998) nous estimons une commercialisation possible à compter de mi-2013e. Ceci en fonction d’une phase I rapide (6 mois) mais de phases II et III longues (3 et 2,5 ans respectivement) du fait de l’obligation de mesurer l’impact : 1) sur le cholestérol sur la durée à 12-24 semaines et sur la durée à 52 semaines ; et 2) la morbidité/mortalité à 12-24 mois. Le délai d’enregistrement est estimé à 1 an, tant pour les USA que pour l’Europe. Nous utilisons un taux d’attrition normatif de 85% (produit en phase I début 2007) et faisons l’hypothèse d’un pic de ventes de 2,6 MM€, 5 ans post lancement, soit d’une part de marché de 10%.Nous estimons des coûts de R&D (phase I-II) de 50 M€ sur 2007/mi-2010, entièrement à la charge de NicOx, puis des frais de phase III à la charge d’un partenaire dont nous estimons qu’il verserait à NicOx des milestones de 200 M€ (upfront 2010e, fin de phase III et autorisation) et 10% de royalties sur ventes. Le CMPC utilisé est de 18%.A noter que la valeur de ce développement croît très vite en fonction des passages de phases. De 1,2 € après entrée en phase I, puis potentiellement 2,4 € en fin 2007e ou début 2008e en fonction de l’entrée en phase IIa.Principales hypothèsesNCX 6560CA au pic 2 600 M€Milestones 200 M€ est.Taux de royalties 10% est.Probabilité de succès 15%Phase I - III T1-07e – S1-12eDate de lancement S2-2013WACC 18%Valeur par titre NicOx 1,2 €Sensibilité WACC +/- 2% +/- 0,3 €Source : CM-CIC SecuritiesNCX4016, réorienté en diabétologieFin juillet 2006, NicOx a annoncé la réorientation du développement clinique de NCX4016 en tant que sensibilisateur à l’insuline pour le traitement du diabète de type 2. Deux études de phase 2 doivent être initiées (entre septembre 2006 et janvier 2007e) pour : 1) confirmer les résultats cliniques préalablement obtenus (publiés le 16 novembre 2005/étude sur 4 semaines et 13 patients) ; 2) confirmer le mécanisme d’action de NCX 4016 dans la sensibilité à l’insuline (première étude) ; et 3) démontrer un bénéfice clinique dans le traitement du diabète de type 2 (deuxième étude). Le fondement scientifique de l’amélioration de la sensibilité à l’insuline par l’aspirine est connu de longue date, mais les doses d’aspirine nécessaires à cette activité sont trop élevées pour être administrées sur longue période (ratio bénéfice/risques défavorable sur longue période).L’adjonction de NO semble avoir un effet d’amplification sur l’activité de l’aspirine, ce qui permet d’obtenir un effet avec une dose moins importante, et donc moins toxique, d’aspirine. A cet effet favorable s’en ajoutent d’autres (réduction de la tension artérielle générale, protection de la fonction rénale…) qui sont d’importance pour ces patients à risques (hypertension, atteinte rénale).Nous utilisons un taux d’attrition normatif de 70% (produit en ph.IIa au tournant 2006/2007) et faisons l’hypothèse d’un pic de ventes de 650 M€, 6 ans post lancement. Nous estimons des coûts de R&D (phase II) de 10 M€ sur 2007 et 2008, entièrement à la charge de NicOx, puis des frais de phase III à la charge d’un partenaire dont nous estimonsqu’il verserait à NicOx des milestones de 20 M€ (upfront 2008e, fin de phase III et autorisation) et 10% de royalties sur ventes. Le CMPC utilisé est de 15%.Principales hypothèsesNCX 4016CA au pic 650 M€Milestones 20 M€ est.Taux de royalties 10% est.Probabilité de succès 30%Phase IIa - III Tournant 06/07e – S1-10eDate de lancement S2-2011WACC 15%Valeur par titre NicOx 1,3 €Sensibilité WACC +/- 2% +/- 0,3 €Source : CM-CIC SecuritiesAutres points d’importanceHormis les questions sur le développement du pipeline et le retentissement que celui-ci peut avoir sur la valorisation du titre, deux questions principales peuvent se poser. La première concerne la trésorerie du groupe et son évolution à moyen terme en fonction des 3 programmes entièrement à sa charge. La deuxième concerne la possibilité d’une offre sur le capital largement dispersé du groupe.Trésorerie, suffisante en l’étatAvec une trésorerie de 97,6 M€ à fin juin 2006 (85 M€ estimé à fin 2006), la société dispose d’une réserve de cash nécessaire et suffisante pour développer son pipeline propre constitué des 3 projets principaux : naproxcinod, NCX4016 et NCX 6560 (NO-statine).Les hypothèses de coûts de R&D pour ces 3 développements sont résumées ci-après.Principales hypothèses de coûts de R&DCoût total 2007 2008e 2009eCoûts de R&D de base/an - 4 4 4Naproxcinod coût extension 52 sem. post phase III 301 6 5Naproxcinod coût phase III 302 10 5 5Naproxcinod coût extension 52 sem. post phase III 302 6 6 #Naproxcinod coût phase III 303 12 2 # 10 #Naproxcinod coût extension 52 sem. post phase III 303 8 8 #NCX 4016 phase IIa n°1 5 4NCX 4016 phase IIa n°2 5 3 2NCX 4016 phase IIb 12 4 # 8 #NC 65060 phase I 5 5NCX 6560 phase IIa 15 3 12NCX 6560 phase IIb 30 5 18Coût total - 27 48 38Coûts R&D pour NicOx hors co-développements potentiels 25 28 22Source : CM-CIC SecuritiesNB. Lorsque suivi d’un #, ce montant peut être pris en charge dans le cadre d’un partenariat de co-développementEn intégrant des coûts de SG&A standards (environ 5 M€ par an) et l’intégralité des coûts de développement (hors impact favorable de la prise en charge des coûts de R&D afférents aux programmes co-développés par le partenaire), l’ensemble des coûts opérationnels atteint 85 M€ sur 2 ans. Ce niveau est couvert par la trésorerie estimée à fin 2006. En prenant en compte l’impact doublement favorable des partenariats au niveau des revenus (upfront) et de la prise en charge de la R&D attenante, ce niveau de trésorerie excède les besoins d’ici à 2010e, sauf à ce que la société envisage d’initier d’autres développements majeurs à court terme. Dans tous les cas les paiements séquentiels demilestones viennent renforcer cette trésorerie (cf. infra).Nicox SAPage 30Séquence des paiements upfront & milestones estimés (M€)2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016Axcan 1 1 1 13Ferrer 2 2 4 4Topigen 4 4 8 10Pfizer 22 26 40 48 21 40 30 48 15 20Merck & Co 12 2,5 31 12,5 45 46 30 65 35Naproxcinod 10 20 20NCX 4016 8 4 8NCX6560 40 80 80Total cumul 51 43,5 108 151,5 150 166 60 113 50 20Total discounté parprob. de réalisation12,7 6,4 26,2 33,5 28,2 28,6 2,4 4,4 1,9 1Source : CM-CIC SecuritiesSpéculation ? C’est tout à fait théoriqueHors Michele Garufi et Elisabeth Robison, co-fondateurs de la société, qui détiennent 1,35 million de titres (3,5% du capital) à eux deux, et Pfizer (3,5% du capital), le capital de NicOx est entièrement dans les mains des investisseurs.Du fait de ce large flottant, l’hypothèse théorique d’une offre hostile est toujours possible, d’autant que les principaux détenteurs du titre (Oppenheimer Funds, JP Morgan Group, QVT Fund LP, Federated Kaufmann Fund, Framlington Fund, Baker Brothers Investments, Healthcap Group) sont des fonds de placement qui n’ont pas vocation à être desactionnaires stables.En pratique, la protection du capital de NicOx est plus ou moins obtenue en passant par : 1) des partenariats existants ; 2) le potentiel de valorisation futur de la société ; et 3) les risques classiques d’intégration d’une activité de R&D.La meilleure protection nous semble résulter des partenariats existants, notamment ceux qui sont noués avec de grands groupes, ce qui impliquerait des litiges juridiques au long cours et des pénalités potentiellement importantes (x2 à x10, ou plus, montants évoqués pour les partenariats).Le potentiel de valorisation de la société en fonction des avancées dans les phases cliniques est aussi une protection, au sens où il limite l’attrait du titre à une opération ponctuelle.Une offre avec un premium de 50% (environ 27 €), voire 100% (environ 36 €) pourrait être initialement considérée comme très favorable ; elle serait de fait insuffisante si on limitait la perception du titre à son évolution probable à 1 ou 2 ans (en fonction d’hypothèses relativement prudentes).Nous estimons qu’en fonction de la valeur potentielle du seul naproxcinod, une offre de moins de 2,5 MM€, correspondant à 2,5x les ventes du produit 3 ans après lancement, ne prendrait pas en compte la valeur de la société, ni sa probable transformation en société biopharmaceutique et son potentiel.La dernière protection vient du risque attaché à l’intégration de la R&D de NicOx, qui reste très dispersée, voire dépendante des partenariats « académiques » noués depuis sa création.Annexe : hypothèses de partenariatsProjet Biolipox-NCX 1510/rhinite allergique�� Principales caractéristiques de l’accord et état du projetAccord signé en juin 2001 (domaine respiratoire incluant l’asthme et la rhinite allergique), étendu en janvier 2003 (extension à de nouveaux composés) et amendé en 2004 (pourcentage de revenus à verser par Biolipox). Aucun revenu n’a été reconnu sur lapériode 2001-2005.Une phase IIa a été complétée avec succès en juin 2004 et une deuxième phase II a été finalisée en février 2005. Depuis cette date, Biolipox évalue les possibilités de partenariats commerciaux et de développement du composé NCX1510.�� HypothèsesL’absence d’intérêt des entreprises pharmaceutiques depuis plus d’un an nous conduit à ne retenir aucune valeur pour ce projet.�� News flow attendu en 2007Néant.Projet Axcan - NCX 1000/hypertension portale�� Principales caractéristiques de l’accord et état du projetAccord signé en avril 2002. Aucun coût de développement supporté par NicOx à partir de la fin de phase II. Le premier versement de 2 M$ a été reconnu partiellement sur la période 2002-2005 (0,34 M€). Environ 2,5 M€ à 14 M€ supplémentaires (extension aux USA) sont prévus contractuellement. Le niveau de royalties de 12% est connu.IND, déposée aux Etats-Unis en décembre 2002 et octroyée en janvier 2003. Une étude de phase I a été finalisée en avril 2003. Une phase IIa aux fins de preuve du concept a débuté en juin 2006.�� HypothèsesPhases IIb et III : entre le S2-2007e et S1-2009e, lancement 2011e.Paiement de milestones au « passage de phase » et milestone final (enregistrement) incluant l’extension territoriale.CA et milestones futurs sont estimés (royalties discountées par la probabilité d’occurrence et milestones idem) en fonction de la probabilité de mise sur le marché (30% en raison d’une phase II en cours).Marché potentiel pour un traitement de l’hypertension intra-hépatique (aucun traitement spécifique à l’heure actuelle) évalué à plus de 3 MM€.Part de marché de 50% sur la base d’un marché adressé de 1 MM€. Taux d’actualisation de 14% (taux normatif d’un développement à risque standard) correspondant à un taux sans risque de 4,5%, à une prime de marché de 4%, et à un β développement de 2,4 qui intègre les risques de commercialisation.�� News flow attendu en 2007T2-2007e : résultat phase IIa attendus pour NCX 1000 (hypertension portale) et paiementde milestone.T4-2007e : entrée en phase IIb/III.�� ValorisationNPV (objectif de cours) Axcan (M€)2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016CA (partenaire) 86 201 288 374 460 518Royalties 12% 10 24 35 45 55 62Royalties/probab. 3 7 10 13 17 19Milestones 1 1 1 13Milestones/probab. 0,1 0,2 0,2 1,9ROC après impôt 0 0 0 2 3 6 9 11 14 15Disc. cash-flow 0 0 0 1 2 3 4 4 4 4Total free cash flow (2007 - 2016) 22 CA au pic 575 M€Taux de croissance à l'infini 3,0% Milestones 2M$ + 2,5-14 M€Valeur terminale actualisée 37 Taux de royalties 12%Valeur totale 59 Probabilité de succès 30%Nombre d'actions 32,15 Date de lancement 2011Total 1,8 € WACC 14%Source : CM-CIC SecuritiesProjet Ferrer : NCX 1022 puis NCX 1047/dermatologie�� Principales caractéristiques de l’accord et état du projetAccord signé en avril 2004 et étendu en septembre 2005. Aucun coût de développement supporté par NicOx. NCX1022, initialement concerné par l’accord, n’a pas été retenu et un nouveau composé (NCX1047), choisi en mai 2006, doit entrer en phase I début 2007e. Le niveau de royalties ou les montants de versements d’étapes ne sont pas connus.�� HypothèsesPhases I, II et III : S1-2007e au S1-2010e, lancement au S2-2011e.Milestones estimés à 12 M€.CA et milestones futurs sont estimés (royalties discountées par la probabilité d’occurrence et milestones idem) en fonction de la probabilité de mise sur le marché (15% intégrant l’entrée en phase I).Marché potentiel pour un traitement de l’atopie (i.e. prédisposition à développer une allergie) évalué à plus de 3 MM€. Part de marché de 57% sur la base d’un marché adressable de 1 MM€.CMPC de 14% (taux normatif d’un développement à risque standard) correspondant à un taux sans risque de 4,5%, à une prime de marché de 4% et à un β développement de 2,4.�� News flow attendu en 2007T1-2007e : entrée en phase I du NO-corticostéroïdes (dermatologie).�� ValorisationNPV (objectif de cours) Ferrer (M€)2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016CA (partenaire) 86 201 288 374 460Royalties 10% 9 20 29 37 46Royalties/probab 1 3 4 6 7Milestones 2 2 4 4Milestones/probab 0.3 0.3 0.6 0.0 0.6ROC après impôt 0 0 1 0 1 2 3 4 5 6Disc. cash-flow 0 0 0 0 0 1 1 1 1 2Total free cash-flow (2007 - 2016) 6 CA au pic 575 M€Taux de croissance à l'infini 3,0% Milestones 12 M€ est.Valeur terminale actualisée 14 Taux de royalties 10% est.Valeur totale 20 Probabilité de succès 15%Nombre d'actions 32,15 Date de lancement S2-2011Total 0,6 € WACC 14%Tableau de sensibilité (€)Taux de croissance à l’infiniCMPC 2.4% 2.6% 2.8% 3.0% 3.2% 3.4% 3.6%11.00% 0,9 0,9 1,0 0,97 1,0 1,0 1,012.00% 0,8 0,8 0,8 0,83 0,8 0,9 0,913.00% 0,7 0,7 0,7 0,72 0,7 0,7 0,714.00% 0,61 0,61 0,62 0,63 0,64 0,64 0,6515.00% 0,5 0,5 0,6 0,56 0,6 0,6 0,616.00% 0,5 0,5 0,5 0,50 0,5 0,5 0,517.00% 0,4 0,4 0,5 0,46 0,5 0,5 0,5Source : CM-CIC SecuritiesProjet Topigen : NCX 1020/BPCO�� Principales caractéristiques de l’accord et état du projetAccord signé en octobre 2005. Aucun coût de développement de NCX1020 supporté par NicOx. Un paiement initial de 2 M€ a été reconnu en 2005. Les versements d’étapes ultérieurs portent sur des montants de 26 M€ à 52,9 M€, en fonction de l’extension du territoire commercial en plus des USA.�� HypothèsesPhases II et III : mai 2006e au S2-2009e, lancement S1-2011e. Milestones pris en compte à hauteur de 26 M€ (52,9 M€ potentiels).CA et milestones futurs sont estimés (royalties discountées par la probabilité d’occurrence et milestones idem) en fonction de la probabilité de mise sur le marché (30% du fait des phases II en cours).Marché potentiel pour un traitement de la BPCO évalué à plus de 4 MM€ au minimum. Part de marché de 60% sur la base d’un marché adressé de 2 MM€. CMPC de 16%, correspondant à un taux sans risque de 4,5%, à une prime de marché de 4% et à un β développement de 3,2 (taux de risque 20% plus élevé que pour un projet standard). Ce β de développement élevé prend en compte la difficulté de développement associée à ce type de pathologie, pour laquelle les traitements potentiels ou futurs (extension d’indication Seretide/Advair GlaxoSmithKline déposée mi-octobre 2006, axe de recherche pour Altana/Nycomed, Novartis…) semblent au mieux ralentir l’évolution défavorable de la pathologie.

[zgoueg]

Bonjour,
Je pense que votre analyse technique est sans doute trés juste. En revanche vous me permettrez de douter de votre connaissance de la société et de son potentiel. Fondamentalement loin d'être une .com cette société possède un portefeuille de produits prometteur.
Bien cordialement
Zgoueg
 
 
 
 
PS : j'ai bon là c'est assez poli ou je me fais sortir tout de même ;-)